Matthew Perry oogde zichtbaar verzwakt tijdens zijn laatste grote televisieoptreden bij de Friends-reünie special van 2021. Familieleden en nauwe medewerkers beschreven later dat de acteur destijds worstelde met ernstige gezondheids- en nuchterheidsproblemen.
Comedian Kevin Pollak herinnerde zich dat Perry al enige tijd niet meer voor de camera was geweest en tijdens de opnames niet zichzelf leek. Pollak merkte op dat de acteur worstelde met nuchterheid terwijl hij onder grote druk stond om te presteren.
Het is moeilijk om te zien, want hij is gewoon niet zichzelf.
Matthew Perry's zus Mia Perry Bowick legde uit dat zijn gezondheid na 2018 zo ernstig was verslechterd dat hij jarenlang publieke optredens had vermeden. Ze zei dat Perry erg nerveus was over zijn terugkeer in de schijnwerpers voor de reünie met collega's Jennifer Aniston, Courteney Cox, Lisa Kudrow, Matt LeBlanc en David Schwimmer.
Bowick verklaarde dat Perry het beeld wilde neerzetten dat hij helemaal in orde en hersteld was. Ze voegde eraan toe dat die voorstelling tijdens de opnames van de special slechts deels klopte.
Perry's colon scheurde in 2018 op meerdere plaatsen door overmatig opioïdengebruik, wat leidde tot ernstige sepsis. Hij lag twee weken in coma, vijf maanden in het ziekenhuis en had negen maanden een colostomiezak nodig. Op een gegeven moment werd hij aangesloten op een ECMO-machine. Zijn zus herinnerde zich dat zijn vingertoppen zwart werden en dat er risico bestond dat hij zijn vingers zou verliezen.
Bowick beschreef het leren van de oorzaak van de crisis als een pijnlijke realisatie. Ze merkte op dat opioïden de spijsvertering sterk kunnen vertragen. Familieleden voelden diepe rouw en woede bij het zien van een dierbare die worstelde met verslaving.
De special van 2021 was Perry's eerste belangrijke publieke verschijning na de beproeving. Voormalig Friends-schrijver en -producent Jeff Strauss merkte op dat Perry begreep dat hij niet volledig aan de verwachtingen van het publiek kon voldoen. Na het evenement voelde Perry zich zowel opgelucht als uitgeput.
Bowick zei dat haar broer vocht voor zijn leven en soms twijfelde of een nuchter bestaan mogelijk was. Ze begon zijn verslaving te zien als een terminale ziekte, terwijl ze toch hoop bleef houden.
Perry overleed op 54-jarige leeftijd op 28 oktober 2023 in het bubbelbad bij zijn huis in Californië. Een autopsie wees de dood toe aan de acute effecten van ketamine en verdrinking. De documentaire The One About Matthew Perry is momenteel te streamen op Netflix.