Beam Therapeutics boekt vooruitgang met base-editing voor Alpha-1 nu eerste permanente DNA-correctie klinische proeven ingaat

Auteur met de genetische aandoening bezoekt lab in Cambridge waar wetenschappers mutaties willen corrigeren die long- en leverschade veroorzaken, met marktintroductie voorzien voor 2029

Op mijn vijftigste ontdekte ik dat ik twee mutaties draag die Alpha-1 antitrypsinedeficiëntie veroorzaken, een aandoening waardoor het lichaam de longen niet meer kan beschermen tegen alledaagse schade en die ook de lever kan aantasten. Drie jaar later reisde ik af naar Beam Therapeutics in Cambridge, Massachusetts, om een mogelijke permanente oplossing in ontwikkeling te bekijken.

Base-editing als precies hulpmiddel om ziekteveroorzakende mutaties te corrigeren

Beam Therapeutics werd opgericht om base-editing na te streven, een van de DNA-veranderende methodes die voortbouwen op CRISPR. Medeoprichter David Liu noemde de lopende Alpha-1-studie de eerste keer dat een specifieke pathogene mutatie bij een patiënt is gecorrigeerd. Het bedrijf heeft tot nu toe 29 vrijwilligers behandeld, zonder complicaties en met vroege aanwijzingen dat de eiwitniveaus stijgen.

Ingenieurs bij het bedrijf verfijnen compacte robots die celmonsters en bewerkingsmoleculen via plafondrails verplaatsen. Op andere verdiepingen werken teams aan lipid-nanodeeltjes voor de toediening van de therapie. Bestuurder John Evans en het personeel toonden zich trots dat patiënten al permanente DNA-bewerkingen ontvangen.

Alpha-1 als ideaal testgeval voor breder succes met genbewerking

De mutatie bevindt zich in het SERPINA1-gen en leidt tot een misgevouwen eiwit dat de longen niet bereikt en zich ophoopt in de lever. Beam Therapeutics plant om proeven af te ronden of te starten voor Alpha-1, sikkelcelziekte, glycogeenstapelingsziekte en fenylketonurie. Als de planning standhoudt, zou de Alpha-1-behandeling rond 2029 op de markt kunnen komen en een graadmeter worden voor het hele veld.

Dit is de eerste keer dat een pathogene mutatie bij een persoon ooit is gecorrigeerd.

— David Liu, medeoprichter van Beam Therapeutics en biochemicus aan Harvard, het Broad Institute en het Howard Hughes Medical Institute, Interview met de auteur

Vier verschillende genmodificatietechnieken concurreren in de kliniek

Ontwikkelaars gebruiken momenteel vier kernstrategieën. Genadditie voegt nieuwe DNA-strengen toe, vaak via gemanipuleerde virussen. Standaard CRISPR knipt beide DNA-strengen door. Base-editing knipt één streng en wisselt chemisch één base. Prime-editing knipt ook één streng maar kan langere sequenties invoegen of herschrijven. Beam Therapeutics richt zich op de base-editing-route.

Commerciële hindernissen blijven ondanks wetenschappelijke vooruitgang

Investeerders vragen zich af of eenmalige behandelingen jarenlang veilig en werkzaam blijven, of voldoende patiënten bereikt kunnen worden en of zorgverzekeraars multimiljoenprijzen zullen vergoeden. Eerdere overnames van gentherapiebedrijven door Roche en Novartis leverden teleurstellende verkoopcijfers op, waardoor de sector voorzichtig blijft.

Casgevy toont praktijkgebruik van CRISPR-therapie bij sikkelcelziekte

Het enige goedgekeurde CRISPR-middel, Casgevy, behandelt sikkelcelziekte door stamcellen buiten het lichaam te bewerken. Hematoloog Ben Watkins van Tulane University en Manning Family Children’s in New Orleans heeft onlangs de eerste commerciële patiënt in het diepe zuiden geïnjecteerd. Het proces blijft zwaar en kostbaar, maar Louisiana keurde vergoeding goed na vergelijking met levenslange zorgkosten.

Alpha-1 biedt duidelijke voordelen voor in vivo base-editing

Longarts Andrew Wilson van de Alpha-1 Foundation merkte op dat de ziekte monogenetisch is, met een simpele test vast te stellen is en de lever als doelwit heeft, het orgaan dat het meest toegankelijk is voor huidige toedieningsmethodes. Meer dan 95 procent van de ernstige gevallen betreft dezelfde ZZ-mutatie, wat grootschalige productie vergemakkelijkt. De foundation biedt gratis testen aan en helpt bij het werven van studiedeelnemers.

Beam meldt sterke vroege data maar stuit op marktscepsis

In september maakte Beam Therapeutics bekend dat alle 29 studiedeelnemers na achttien maanden AAT-niveaus in het normale bereik hadden, zonder bijwerkingen. Het bedrijf beschikt over 1,2 miljard dollar aan liquide middelen en heeft eigen productie. Toch liggen de aandelenkoersen nog onder het niveau na de positieve updates begin 2025.

Concurrenten en alternatieve benaderingen intensiveren de strijd

Vijf bedrijven werken nu aan base- of prime-editing voor Alpha-1. Andere opties zijn frequentere infusies met geproduceerd eiwit, RNA-gerichte therapieën en kleine-molecuul-elastaseremmers. John Evans zei dat het bedrijf in eerste instantie multimiljoenprijzen zal hanteren terwijl het superieure uitkomsten en duurzaamheid aantoont.

Lange-termijngegevens en vergoedingsstrategieën bepalen de schaal

Experts als Fyodor Urnov en Peter Kolchinsky benadrukken de noodzaak van tien jaar follow-up om veiligheid en werkzaamheid te bevestigen. John Evans toonde vertrouwen dat het veld voorbij existentiële twijfels is. “Eerlijk gezegd zijn we nu eindelijk op het punt dat ik denk dat het gaat lukken,” zei hij.

Tags bij dit artikel