Lee Majors bouwde zijn reputatie op met de rol van kolonel Steve Austin in The Six Million Dollar Man van 1973 tot 1978 en als Colt Seavers in de jaren tachtig in The Fall Guy. De meeste kijkers associëren zijn vroege carrière met de rol van Heath Barkley in de western The Big Valley, die van 1965 tot 1969 liep. Zijn echte tv-debuut vond echter plaats in een nog iconischere western: Gunsmoke.
Een rugblessure maakte een einde aan Majors' hoop op een profsportcarrière en bracht hem naar Los Angeles, waar hij ging acteren. Zijn eerste filmoptreden was in de horrorfilm Strait-Jacket uit 1964, hoewel hij niet werd gecrediteerd. Joan Crawford speelde de hoofdrol en Leif Erickson maakte er ook deel van uit, die later bekend werd in The High Chaparral.
Gunsmoke ging in 1955 van radio over naar televisie na een introductie door John Wayne, die James Arness presenteerde als marshal Matt Dillon. De langlopende CBS-serie werd een springplank voor opkomende acteurs. In seizoen 10 verschenen onder meer Kurt Russell, Katharine Ross en Rory Calhoun, naast een vroege rol voor Lee Majors.
Majors kreeg zijn eerste gecrediteerde tv-rol in seizoen 10, aflevering 21, getiteld Song for Dying, die op 13 februari 1965 werd uitgezonden. Theodore Bikel speelde Martin Kellums, een voormalige arts die nu rondzwerft en volksliedjes speelt. Robert F. Simon vertolkte Will Lukens, die wraak zoekt op Kellums voor de dood van zijn vrouw tijdens de bevalling. Majors speelde een van Lukens' zonen, Dave.
Het personage van Majors komt snel aan zijn einde. Dave Lukens vuurt in een saloon in Dodge City op Kellums en wordt neergeschoten door Matt Dillon. Het optreden duurt slechts ongeveer tien minuten, maar gaf de nieuwkomer meerdere dialogen en een memorabele confrontatie.
Ik deed ook een aflevering van 'Gunsmoke' waarin Jim Arness me neerschoot, maar ik heb hem nooit gezien. Hij was thuis in Hawaï. Na die drie rollen en drie keer dood te zijn gegaan, dacht ik: 'Als ik geen serie krijg, red ik het niet.'
Majors kreeg hetzelfde jaar dat Song for Dying werd uitgezonden de rol van Heath Barkley in The Big Valley. Hij verscheen in alle 112 afleveringen over de vier seizoenen van de serie en overleefde elke verhaallijn tot het einde in 1969. De rol betekende een belangrijke stap vooruit na zijn eerdere personages die een abrupt einde kenden.