John Waters begon zijn carrière als tienerprovocateur in het Baltimore van de jaren zestig met rauwe, grensverleggende korte films met zijn kring van excentrieke vrienden.
Die vroege medewerkers werden bekend als de Dreamlanders en speelden later mee in zijn beruchtste speelfilms.
John Waters regisseerde zijn eerste vreemde, oversekste korte films nog als tiener. Titels als Hag in a Black Leather Jacket en Eat Your Makeup speelden met lokale artiesten die de kern van zijn creatieve familie vormden. De groep bestond uit Divine, Mink Stole, Cookie Mueller, Edith Massey, David Lochary en Mary Vivian Pearce. Samen speelden ze in lowbudgetfilms als Mondo Trasho uit 1969, Multiple Maniacs uit 1970, Female Trouble uit 1974, Desperate Living uit 1977 en Polyester uit 1981.
Waters bereikte zijn beruchtste hoogtepunt met de film Pink Flamingos uit 1972. Daarin speelt Divine Babs Johnson, de zelfverklaarde smerigste persoon ter wereld, in een groteske rivaliteit met de Marbles. De film bevat scènes met kannibalisme, ongesimuleerde seks, dierenleed, incest en coprofagie. Zelfs decennia later behoudt de film zijn vermogen om te choqueren en te fascineren.
Waters richtte zich met de musical Hairspray uit 1988 op een breder publiek. Zijn latere werk werd nooit een kassucces, maar zijn reputatie groeide gestaag via boeken, galerie-exposities en lezingentournees. Hij heeft altijd betoogd dat een echte waardering voor slechte smaak een even sterke beheersing van goede smaak vereist.
Voor mij draait entertainment om slechte smaak. Als iemand overgeeft bij een van mijn films, voelt dat als een staande ovatie. Maar je moet wel bedenken dat er zoiets bestaat als goede slechte smaak en slechte slechte smaak. Iemand choqueren is makkelijk; ik zou een film van negentig minuten kunnen maken waarin mensen ledematen worden afgehakt, maar dat zou alleen slechte slechte smaak zijn en niet erg stijlvol of origineel. Om slechte smaak te begrijpen moet je een heel goede smaak hebben. Goede slechte smaak kan creatief misselijkmakend zijn, maar moet tegelijkertijd aanspreken op een bijzonder perverse humor, die allesbehalve universeel is.
In interviews noemt Waters The Wizard of Oz, Disney's Cinderella uit 1950, Andy Warhol's Chelsea Girls, Russ Meyers Faster, Pussycat! Kill! Kill! en William Castles The Tingler als favorieten aller tijden. Hij prees ook recente films als Eddington en Sirāt en noemde de efficiëntie van horrorvervolgs als Final Destination: Bloodlines.
Waters heeft schoonheid beschreven als iets onvergetelijks. Hij herinnerde zich ooit dat hij met Divine over straat liep en auto-ongelukken veroorzaakte door de opvallende uitstraling van de performer. Diezelfde waardering voor het gedenkwaardige en het bizarre komt overal in zijn werk terug, vooral in Female Trouble.
Waters heeft door de jaren heen veel memorabele uitspraken gedaan. Onder meer: We moeten boeken weer cool maken. Als je bij iemand thuis komt en die heeft geen boeken, neuk hem dan niet. Hij heeft ook gezegd dat echt succes betekent dat je je leven en carrière zo inricht dat je nooit meer bij eikels hoeft te zijn, en dat hij nergens anders zou willen wonen dan in Baltimore.