Supergirl is in de bioscopen beland met Milly Alcock in de hoofdrol als Kara Zor-El. Het verhaal volgt de heldin terwijl ze probeert een rustige verjaardagspubcrawl te doen samen met haar trouwe metgezel Krypto, maar ze wordt meegesleurd in een gevaarlijke wraakmissie.
Een jonge vrouw genaamd Ruthye Marye Knoll rekruteert Kara nadat de leider van de Brigands Krem of the Yellow Hills haar ouders heeft vermoord. Krem vergiftigt Krypto met een pijl, waardoor Kara over vijandige planeten moet racen voor een tegengif terwijl haar schip wordt gestolen. Ontdaan van de meeste voordelen op een rode wereld, moeten het duo improviseren om verder te komen.
De reis brengt Kara naar een planeet die wordt verlicht door zowel een gele als een dodelijke groene zon. Ruthye redt haar van de schadelijke stralen en bevrijdt later Lobo uit gevangenschap aan boord van het schip van de Brigands. Samen confronteren ze Krem in een uitgestrekte, destructieve strijd vol vergiftigde wapens en luchtkamp.
Nadat het stof is neergedaald, bereidt Ruthye zich voor om Krem te executeren met het zwaard van haar vader. Kara grijpt in met een hartstochtelijk pleidooi en waarschuwt dat het doden van hem alleen maar een permanente last aan Ruthye's schouders zal toevoegen. Putend uit haar eigen verlies van Krypton en haar ouders, spoort Kara haar metgezel aan om weg te lopen. Ruthye slaat uiteindelijk toch toe en eist gerechtigheid voor zowel haar familie als Krypto.
Krypto herstelt na het toedienen van het tegengif. Kara nodigt Ruthye uit om de onderbroken verjaardagsviering af te maken voordat ze terugkeert naar Metropolis. In een korte slotscène ontmoet ze Clark Kent in zijn appartement en kondigt ze aan dat ze van plan is te blijven in plaats van alleen rond te zwerven. Het moment benadrukt haar beslissing om verbindingen op te bouwen en haar krachten te gebruiken om anderen te beschermen.
Supergirl draait wereldwijd in de bioscopen zonder traditionele post-creditscène.