Peter Parker krijgt te maken met een golf van dreigingen op straatniveau in Spider-Man: Brand New Day, maar het echte gevaar komt van een onzichtbare telepaat die tussen geesten kan springen en zelfs Bruce Banner in zijn Hulk-vorm kan dwingen. Tom Holland keert terug als de webcrawler, die nu zonder zorgen over zijn geheime identiteit opereert nadat eerdere gebeurtenissen zijn anonimiteit hebben hersteld. Nieuwe antagonisten zijn onder meer Boomerang, Tarantula, Ramrod, Scorpion gespeeld door Michael Mando, en Tombstone vertolkt door Marvin "Krondon" Jones III.
Holland vertelde onlangs aan verslaggevers in Berlijn dat de centrale antagonist nog streng geheim wordt gehouden. Hij beschreef het personage als nog steeds een groot geheim en anders dan alles wat eerder in deze films is gezien. De synopsis benadrukt dat alleen een muterende versie van Peter Parker de stadwijde dreiging voor zijn dierbaren kan tegenhouden.
Actrice Sadie Sink verschijnt in de film als een gehulde figuur die de Hulk psychisch beïnvloedt en later een gewone burger controleert. De burger vertelt Spider-Man dat hij de enige is die de indringer niet kan bereiken. Fans linkten Sink direct aan Jean Grey, de krachtige mutant die bekendstaat om telepathie en telekinese en ooit worstelde met de kosmische Phoenix Force.
Jean Greys Dark Phoenix-persoonlijkheid is eerder in verfilmingen verschenen, wat vragen oproept of Marvel Studios dat terrein opnieuw zal betreden. Speculatie omvat ook de mogelijkheid dat illusionist Mastermind Jean manipuleert of dat de Phoenix Force zelf het conflict aanstuurt.
Tramell Tillman speelt Bill Metzger, een ambtenaar van het Department of Damage Control die de dreiging beschrijft als iets wat niet zichtbaar is. Het agentschap, dat eerder werd geïntroduceerd in Spider-Man: Homecoming, houdt nu toezicht op veel superhelden. De jacht op Sinks personage kan voortkomen uit haar krachten of uit haar status als mutant.
Het vermogen van de schurk om geesten te bezitten, tussen gastheren te springen en onzichtbaar te blijven, komt sterk overeen met Shadow King, een lang bestaande X-Men-vijand. Voor het eerst geïntroduceerd in Uncanny X-Men #117, bewoonde de entiteit ooit het lichaam van Amahl Farouk en vocht tegen Professor Xavier op het psychische vlak. Shadow King bezat later Karma en dwong haar Spider-Man te controleren in Marvel Team-Up #100.
Het personage voedde zich met negatieve emoties tijdens de Muir Island Saga en manifesteerde zich later als pure telepathische energie in de Psi-War-verhaallijn. Die gebeurtenissen veroorzaakten psychische schokgolven die voelbaar waren voor individuen met psionische gaven, waaronder Spider-Man.
Andere mogelijkheden zijn Mindworm, een psychische parasiet die voor het eerst verscheen in Amazing Spider-Man #138 en zich voedde met emoties terwijl hij menigten in willoze volgelingen veranderde. The Beast, een demonische entiteit verbonden aan de Hand-ninjaclan, bezat eerder Daredevil en zou kunnen terugkeren met mind-control-krachten.
Adriana Soria, bekend als de Spider-Queen, activeerde Peters mutatie in eerdere strips en veranderde New Yorkers in drones. Professor Miles Warren, de Jackal, bedacht het Spider-Island-event en heeft meerdere malen met Spider-Man gebotst. De aanwezigheid van Scorpion, Tarantula en verwante personages in de nieuwe film voedt deze theorieën verder.
still very much a secret and unlike anything we've seen in one of these movies before